Prematüre Retinopatisi
Prematüre retinopatisi (ROP) halen çocukluk çağı körlük nedenleri arasında önde gelenlerdendir. Prematüre bebekte, henüz damar gelişimi tamamlanmamış olan iskemik retina bölgelerinde anormal damar oluşumları ile retinopati gelişebilmektedir. Bu retinopatinin spontan veya tedavi ile düzeldiği olgular ile retinopati gelişmemiş olan bazı olgularda, zamanında doğan normal doğum ağırlıklı bebeklere göre refraksiyon kusuru, ambliyopi, şaşılık gelişme ihtimali çok daha yüksektir. Bu nedenle prematüre bebeklerin görme yönünden yakın takip altında olması önerilir.
İlk olarak 1942’de prematüre infantlarda lens arkasında fibroblastik bir kitle tespit edilmiş ve bu tablo retrolental fibroplazi olarak tarif edilmiştir. İlerleyen yıllarda bu tablonun neovaskülarizasyon ve buna ikincil komplikasyonlar ile kendisini gösteren bir vasküler retinopati olduğu ortaya konmuştur. Hastalığın patogenezinde pekçok etyolojik faktör düşünülmüşse de bunlar içerisinde en geçerli olanı ROP ile yüksek oksijen konsantrasyonları arasındaki ilişki olmuştur. Kırk yıl kadar önce bu ilişkinin ortaya konmasından sonra prematüre bebeklerde oksijen kullanımı kısıtlanmaya başlanmış ve ROP görülme sıklığında dramatik azalmalar tespit edilmiştir. Ancak oksijen tedavisinden uzaklaşılması prematürelerde mortalitenin ve nörolojik hasarın artmasına sebep olmuştur.
Günümüzde neonatoloji alanındaki teknik gelişmeler sayesinde çok düşük doğum ağırlıklı prematüreler bile yaşatılmaktadır. Bu nedenle oksijen konsantrasyonu %83-90’da tutulacak şekilde monitorize edilerek kullanımı tekrar gündeme gelmiştir.
Risk Faktörleri
ROP gelişiminde pekçok risk faktörü araştırılmıştır. Hipoksi, intraventriküler kanama, apne, sepsis, hiperkarbi, asidoz, bronkopulmoner displazi ve anemi gibi pekçok faktör ile ROP gelişimi arasında ilişki kurulmaya çalışılmış, ancak bunların prematürite retinopatisine sebep olmaktan çok prematüriteye ikincil ortaya çıkan tablolar olduğu ortaya konulmuştur.
Gebelik yaşı ve düşük doğum ağırlığı en başta gelen risk faktörleridir. Yirmiyedi haftadan küçük bebeklerde %100’e yakın ROP ve %25 şiddetli ve %25’de hafif-orta şiddette sakatlık görülürken, 32 hafta üzerindeki bebeklerde bu oran ciddi olarak azalmaktadır. Benzer şekilde, doğum ağırlığı azaldıkça ROP görülme sıklığı artmaktadır. Bebeğin intrauterin gelişimine fırsat verebilmek için yapay fertilizasyonda ikiden fazla embriyo transferi yapılmamalıdır.
Oksijen tedavisi ROP gelişiminde etkili olan önemli bir risk faktörüdür. ROP’un şiddeti ile oksijen tedavisinin süresi arasında kuvvetli bir ilişki bulunur. Ancak oksijen hastalığın gelişiminde tek başına etkili bir faktör değildir ve oksijen almayan bebeklerde de ROP görülebilmektedir. Kandaki oksijen satürasyonu %88-98 tutulan bebekler %70-90 arasındaki bebeklere göre yaklaşık olarak 4 kat daha fazla ROP tedavisi görmüşlerdir. Bu nedenle kandaki oksijen saturasyonunun %88-92 arasında özellikle ilk 2 hafta stabil olarak tutulması ve bu değerlerin aşılmaması önerilir.
Işığın ROP gelişimi üzerine olan etkisi tartışmalı olmakla birlikte ortam ışığının azaltılmasının ROP görülme sıklığını azaltmadığı gösterilmiştir.
Antioksidan özelliğinden dolayı E vitamini ile ROP gelişimi arasında ilişki kurulmaya çalışılmıştır. Prematürelerde E vitamini seviyesinin plazmada normal seviyenin altında olması nedeniyle çeşitli dozlarda E vitamini tedavileri denenmiş, bu çalışmaların bir kısmında E vitamininin ROP görülme sıklığını azaltmasa bile ciddi seyirli ROP gelişimini azalttığı gözlenmiştir.
Kan transfüzyonu yapılan bebeklerde ROP sıklığının arttığı bildirilmektedir. Gelişiminde erişkin hemoglobininin periferik dokulara daha fazla oksijen taşıyarak serbest radikal oluşumunu arttırmasının rol oynadığı düşünülmektedir.
Genetik olarak belirgin bir risk faktörü ortaya konamamıştır ancak ROP’un siyah ırkta daha az görüldüğü bildirilmiştir.
Patogenez
Retina 16. haftaya kadar avaskülerdir. Sonrasında hyaloid arterin adventisyasından köken alan mezenkimal hücreler merkezden perifere doğru göç ederek, sekizinci gestasyonel ayda nazal ora serrataya ulaşırlar. Temporalde ise doğuma kadar ora serrataya ulaşamazlar.
ROP gelişimi gözlenen prematürelerde normal retinal damar gelişiminin durduğu ve varolan bir kısım retina damarlarının da tıkanıklık gösterdiği öne sürülmüştür.
Hayvan modelleriyle desteklenmeye çalışılan bir hipoteze göre ekstrauterin çevrenin göreceli olarak yüksek olan oksijen konsantrasyonu ve buna ek olarak prematürelere uygulanan oksijen tedavisi retina damarlarında vazokonstriksiyona ve vazoobliterasyona sebep olmakta, bu da normal retinal damar gelişiminin durmasıyla sonuçlanmaktadır. Oksijen tedavisinin kesilmesiyle retinanın perfüze olamayan kısımları hipoksik kalmakta ve bu da neovaskülarizasyona sebep olmaktadır. Ancak bu hipotez oksijen tedavisi almamış prematürelerdeki ROP gelişimini açıklamakta yetersiz kalmaktadır.
Diğer yandan yüksek oksijen konsantrasyonunun serbest oksijen radikalleri oluşturarak retina vaskülarizasyonundan sorumlu olan mezenkimal hücrelerde lipid peroksidasyonuna sebep olduğu, zarar verdiği hücrelerin hareket etme ve kanalize olma özelliklerini kaybederek ortama vazoproliferasyona sebep olan anjiojenik faktörler salgılandığı hipotezi ileri sürülmektedir.
Bu hipotezlerde ortak nokta ortama vazoformatif faktörlerin salınmasıdır. Bunlar arasında en belirgin olarak göze çarpanı vasküler endotelyal büyüme faktörüdür (VEGF). Bu faktörün normal retina damarlanmasından sorumlu olduğu, yüksek oksijen seviyelerinde azalarak retina vazoproliferasyonunu durdurduğu daha sonra hipoksiye yanıt olarak endotelyal hücrelerden salındığı ve neovaskülarizasyona sebep olduğu öne sürülmüştür. Fare retinasındaki VEGFR-1 reseptörü retina damarlarının yaşamını desteklerken, VEGFR-2 reseptörü endotel proliferasyonu ve geçirgenliğini artırmaktadır. Somatik büyüme faktörü olan ve oksijen düzeyinden bağımsız olan IGF-1 normalden az olduğunda VEGF aktive olamamaktadır. Prematüre bebekte IGF yeterli miktarda bulunmamaktadır. Bu durumda retina periferine normalde ilerlemesi gereken vaskülarizasyon gerçekleşememekte ve retinada iskemik saha oluşmaktadır. Bu iskemi ise IGF ve VEGF salınımını uyararak anormal damarların gelişimine neden olmaktadır. Maalesef, IGF-1 başka dokular tarafından da üretildiği ve ROP’un değişik evrelerinde konsantrasyonu farklı olduğu için IGF’in serum düzeyi tayini ROP gelişecek bebeği özgül olarak tanımlayamamaktadır. ROP tedavisinde VEGFR-1 stimülasyonu, IGF-1 replasmanı ve anti-VEGF uygulaması henüz deneysel aşamadadır.
Hücre yüzey proteinleri olan integrinlerin de retinanın vasküler gelişiminde önemli yeri olduğu düşünülmektedir. Özellikle vitronektin reseptörünün retina neovaskülarizasyonunda rol aldığı yapılan hayvan deneyleriyle ortaya konulmuştur.
Klinik Tanım ve Sınıflama
Hastalığın klinik formları akut (aktif) ROP ve kronik (skatrisyel) ROP başlıkları altında incelenebilir. Uluslararası ROP sınıflamasına göre (2005 düzeltmesi), akut ROP vasküler proliferasyonun evresi, hastalığın yerleşim alanı ve tutulum miktarı göz önüne alınarak incelenir.
Akut ROP
a. Vasküler Proliferasyona Göre Evreler
1. Demarkasyon hattı; vasküler ve avasküler retinayı birbirinden ayıran hattır.
2. Sırt (ridge); hacmi olan, yüzeyden kabarık pembe-beyaz bir yapı şeklinde gözlenir.
3. Ekstraretinal fibrovasküler proliferasyon: Sırt üzerinden vitreusa veya retinanın yüzeyine yayılım gösteren ekstraretinal fibrovasküler proliferasyon mevcuttur.
4. Subtotal retina dekolmanı
5. Total retina dekolmanı
“Artı” bulgusu: Arka kutupta arter ve venlerde dilatasyon ve kıvrımlanma artışı olarak tanımlanır.
“Artı-öncesi” bulgusu: Artı evresinden hemen önce damarlarda kıvrımlanma ve dilatasyonun henüz başladığı dönemdir.
b. Yerleşim Alanına Göre
Zon 1: Optik diskten foveaya olan mesafenin iki katını yarıçap alan veya optik disk merkez olmak üzere 30 derecelik alanı kaplayan dairedir.
Zon 2: Zon 1’in dış sınırından başlayıp nazalde ora serrataya uzanan halkadır.
Zon 3: Zon 2’nin dış sınırından başlayıp temporal ora serrataya uzanan hilal şeklindeki alandır.
Agresif Posterior ROP: Eskiden “rush” hastalığı olarak adlandırılan durumdur. Doğum ağırlığı çok düşük olan bebeklerde arka kutupta artı bulgusu ile kendini gösteren ve retinopati evresinin zorlukla tanımlanabildiği özel bir durumdur. Genellikle zon 1’de bulunmasına rağmen arka zon 2’de de görülebilir. Arka kutuptaki “artı” hastalık periferdeki tutulumun yaygınlığından bağımsız olarak tüm 4 kadranı da tutar. Agresif posterior ROP vasküler proliferasyon evreleri açısından bir sınıflamaya tabi tutulmadan derhal tedavi edilmelidir.
c. Tutulum Miktarına Göre
Hastalığın yayıldığı alan saat kadranı olarak ifade edilir.
Eşik Hastalık
Zon 1 veya 2’de birbirine bitişik olarak beş saat kadranı veya ayrı ayrı bölgelerde toplam sekiz saat kadranında evre-3 ve “artı” bulgusunun bulunması eşik hastalık olarak adlandırılır.
Eşik Öncesi Hastalık
Zon 2’de evre 3 veya zon 1’de herhangi bir ROP evresi eşik öncesi dönem olarak adlandırılır.
Kronik (Skatrisyel) ROP
Aktif ROP’u olan olguların %20’si skatrisyel döneme ilerler. Klinik bulguları erken dönemde miyopi ve periferal retinada pigmenter değişiklikler ile başlayıp ilerleyen evrelerde vitreoretinal fibrozis, arka kutupta çekintiler, retina katlantıları, ileri evrede retina dekolmanı ve lens arkasında tam fibrovasküler doku halkası şeklinde kendisini gösterir.
Tanı ve Tarama
Prematüre bebeklerin ne zaman ve ne sıklıkla muayene edilmesi gerektiği halen tartışma konusu olmakla birlikte 2006’da American Academy of Pediatrics, American Academy of Ophthalmology ve American Academy of Pediatric Ophtalmology and Strabismus tarafından kabul edilen son kriterlere göre; 1500 gr ve altında veya 30 (+6/7) hafta ve altında doğan her bebek taramadan geçirilmelidir. Ayrıca 1500-2000 gr arasında veya 32 haftadan daha büyük olup klinik olarak problemleri olan ve kardiyo-pulmoner destek verilen bebeklerin veya neonatolog tarafından yüksek riskli olduğu belirtilen bebeklerin retina uzmanı veya pediatrik oftalmolog tarafından dilatasyon ve indirek oftalmoskopla fundus muayenesi yapılmalıdır.
Muayenede gözün dilatasyonu için fenilefrin %1.25 ile siklopentolat %0.5 veya tropikamid %0.5 kullanılır. Sistemik emilimi ve yan etkileri önlemek için lakrimal punktumların parmakla basılarak bir süre kapatılması tavsiye edilir. Muayene sırasında ilaçlara bağlı hipertansiyon, kusma gibi yan etkilerin ortaya çıkabileceği, okülokardiyak refleksin uyarılabileceği unutulmamalı ve reanimasyona hazırlıklı olunmalıdır. Bu nedenlerle muayene mümkünse bebek açken yapılmalıdır. Muayene ağrılı olabileceği için topikal anestetik damla kullanılmalıdır. Bebeği rahatlatmak için muayene esnasında biberon veya sukroz kullanılabilir.
Prematüre bebeğin ROP açısından takip şeması ilk muayenedeki bulgulara göre şekillendirilir. Eğer aktif ROP saptanmaz ise tüm bölgelerde retina damarları ora serrataya erişinceye kadar 2-3 haftada bir takip yeterlidir. Bu yaklaşık postmenstrüyel 45. haftaya kadar sürer.
İlk muayenede zon 1’de evre 1-2, veya zon 2’de evre 3 ROP saptanırsa 3-7 gün sonra kontrol; zon 1’de ROP değil ancak immatür damarlar varsa, zon 2’de evre 2, zon 1’de regrese olan ROP varsa 1 hafta sonra kontrol; zon 2’de evre 1 veya regrese olan ROP varsa 2 hafta sonra kontrol; zon 2’de immatür vaskülarizasyon var ama ROP yoksa veya zon 3’de evre 1-2 ROP veya regrese olan ROP varsa 2-3 hafta sonra takip muayenesi yapılmalıdır.
Zon 1 veya 2’de “artı” hastalık varsa evreden bağımsız olarak hemen laser tedavisi yapılmalıdır.
Takiplerin bitirilebilmesi için ROP’un tamamen regrese olduğunun görülmesi ve zon 3’de vaskülarizasyonun tamamlanması gereklidir. Retina vaskülarizasyonu tamamlandıktan sonra da ROP hikayesi olan bebekler geç dönem komplikasyonları açısından altıncı ayda ve iki yaşlarında tekrar muayeneye çağrılmalıdır.
Tedavi
ROP tedavisinde avasküler periferik retina sahalarının ablasyonu ön görülmektedir. Günümüzde genellikle laser fotokoagülasyon bazı özellikli olgularda ise kriyoterapi bu amaçla kullanılmaktadır.
Kriyoterapinin etkinliğini göstermek için oluşturulan çalışma grubuna (CRYO-ROP) göre kriyoterapi için uygun görülen zamanlama eşik hastalık tespit edildikten sonraki ilk 72 saat olarak belirlenmiştir. Tedavi gerektiren eşik hastalık ise “artı” bulgusu ile birlikte zon 1 veya 2’de 5 bitişik veya 8 kümülatif saat kadranını kaplayan evre 3 ROP olarak tanımlanmıştır. Erken dönem sonuçlarına göre kriyoterapi uygulanan olguların %26’sının uygulanmayanların ise %45’inin görme keskinliğinin 3.5 yıllık takip sonucunda 20/200’ün altına düştüğü gösterilmiştir. Kriyoterapi genellikle ameliyathanede genel anestezi altında, ekvatorun önünde yerleşimli lezyonlarda transkonjonktival, posterior yerleşimli lezyonlarda ise subkonjonktival uygulanmaktadır.
Fotokoagülasyon, indirek oftalmoskoplara monte edilebilen lazerlerin geliştirilmesinden sonra oldukça yaygınlaşmıştır. Bebekte daha az rahatsızlık hissi oluşturmakta, gözde çok fazla manupülasyon gerektirmemekte ve kriyoterapi ile ulaşılması zor olan lezyonlara kolaylıkla müdahale edilmesini sağlamaktadır. Kriyoterapi ile karşılaştırıldığında gözde daha az inflamasyon meydana gelmekte, daha az sistemik sorunla karşılaşılmakta ve etkinlikleri arasında fark bulunmamaktadır.
Tedavi seçiminde günümüzde CRYO-ROP çalışma grubunun değil ROP Erken Tedavi Çalışma Grubu’nun (ETROP) protokolüuygulanmalıdır. Bu kriterlerde hastalığın kaç saat kadranını tuttuğu göz önüne alınmaz;
1. “Artı” ile birlikte zon 2’de evre-2 veya 3,
2. Zon 1’de “artı” ve herhangi bir ROP evresi
3. Zon 1’de “artı” olmadan evre-3 rastlanılması tedavi indikasyonunu doğurur.
Hastalığın evresine ve bebeğin genel durumuna göre 72 saat içinde tedavi uygulanmalıdır. Tedavide retinaya tercihen laser ile fotokoagülasyon veya gerekli durumlarda kriyoterapi uygulanır. Tedavi etkili olmuşsa 24 saat sonraki kontrolde “artı” hastalıkta ani bir düzelme olduğu ve retina damarlarında incelme ve kıvrımlarında azalma gözlenmelidir. Aksi halde en geç üç gün içinde tedavi tekrarlanmalıdır.
Tedavi tamamlanmadan hastanın başka bir kuruma transferi veya taburcu edilmesi gerekiyorsa tedavi ve takiplerin devam ettirileceğinin garanti altına alınması tedaviyi yürüten çocuk ve göz hekimleri ile ailenin ortak sorumluluğundadır.
İleri evre ROP olguları çoğu zaman retina dekolmanı ile karşımıza gelmekte, bu hastalarda skleral çökertme ve vitrektomi gibi cerrahi tedavi yolları denenmektedir. Cerrahi sonrası sağlanan anatomik şifaya rağmen fonksiyonel şifa düşük oranlarda kalmaktadır. Bu nedenle hastalığın yayılmadan tedavi edilmesi kör bırakacak komplikasyonların oluşmasını önlemek için tek geçerli yöntemdir.
Anti-VEGF alt grupları ile gen tedavileri, ayrıca evre-5 için intravitreal triamsinolon ve vitrektomi tedavileri deneme aşamasındadır.
Prognoz ve Komplikasyonlar
CRYO-ROP çalışması verilerine göre 750 gr altında doğum ağırlığına sahip bebeklerin %90’ında ve 27 haftadan önce doğan bebeklerin %83’ünde ROP gelişimi gözlenmektedir. Bu olguların çoğunda kendiliğinden gerileme gözlenirken, %15.5 ile %10.4’ünde lazer tedavisi veya kriyoterapi gerekmektedir. CRYO-ROP çalışma grubundaki hastaların 10 yıllık izleminde anatomik yapısal komplikasyonların gelişmesi %48’den %27’ye, fonksiyonel görme kaybı %62’den %44’e düşürülebilmiştir. Laser tedavisinin en az kriyoterapi kadar etkili olduğu da bilinmektedir.
ROP’a bağlı körlük ve ciddi görme azlığı sıklığı tam olarak bilinmemektedir. Ancak ROP’u gerileyen hastaların %55’inde 6-10 yıl içinde oftalmolojik problemler gelişmektedir. En sık rastlanan problemler görme keskinliğinde azalma, miyop ve diğer kırma kusurları, şaşılık ve ambliyopidir.
Kriyoterapi ve laser tedavisi ileri dönem ciddi komplikasyonları önlese de özellikle zon 1’de yer alan ROP olgularında görme alanında daralmaya yol açmakta ve santral görmeyi azaltabilmektedir. Neovaskülarizasyona ikincil yapısal hasar gözlenen olguların çoğunda ise görme kaybı makulada çekinti veya retina dekolmanına bağlı olarak ortaya çıkmaktadır.
Miyopi, skatrisyel sekel gelişen ROP olgularında %80’e varan oranda gözlenebilen bir komplikasyondur. Belirgin retina hasarı izlenmeyen olgularda miyopi anizometropiye yol açarak bebeklerde ambliyopi ve görme kaybına sebep olabilmektedir.
ROP gözlenmeyen prematüre bebeklerle karşılaştırıldığında şaşılığın ROP’lu olgularda daha sık ortaya çıktığı ve şaşılık gözlenen olguların büyük bir kısmında ambliyopi olduğu izlenmektedir. Retinada çekintisi olan olgularda makula ektopisi ve buna bağlı olarak psödostrabismus ortaya çıkmaktadır. Şaşılık cerrahisinden önce ROP’lu bebeğin fundusu mutlaka değerlendirilmeli ve cerrahi buna göre planlanmalıdır.
Yine ROP’lu olgularda açık açılı glokom giderek artan sayıda bildirilmektedir. Açı kapanması glokomu gelişen olgularda ise mekanizmanın göreceli olarak büyük hacimli olan lense bağlı gelişen pupiller blok olduğu düşünülmektedir.
Nistagmus, katarakt, periferik retina yırtıkları, mikrokornea ve band keratopati ROP’a bağlı gelişen diğer komplikasyonlar olup rapor edilmiş optik atrofi ve fitizis bulbi vakaları da mevcuttur.
© 2022 PROF. DR. E.CUMHUR ŞENER. All Rights Reserved Designed by | OXIT BİLİŞİM TEKNOLOJİLERİ